近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布三份征求意见稿，均为与“以患者为中心”有关的指导原则，包括临床试验设计、临床试验实施、临床试验获益-风险评估。

笔者认为，其中对当前新药研发局势影响最大的是临床试验设计指导原则，这相当于是去年市场影响力“王炸级”文件《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的扩围版本，尤其是对最佳治疗对照方面的描述进行了补充深化。

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何为“最佳治疗”

在官方文件中，“最佳治疗”的出处最早来自于去年7月份发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（征求意见稿），后续的正式文件指出“选择阳性药作为对照时，应该关注阳性对照药是否反映和代表了临床实践中目标患者的最佳治疗选择；当计划选择安慰剂或BSC作为对照药时，则应该确定该适应症在临床中明确无标准治疗”。

此次《以患者为中心的临床试验设计技术指导原则》中，在之前的基础上，对于受试者最佳的对照进行了补充定义，使其与产业发展的匹配度得以提升。

此次指导原则对于最佳治疗提出三点补充：

一、最佳治疗的出现是伦理原则的要求；

二、最佳治疗的选择除了参考作为临床实践评价指标的有效性与安全性，还需参考药物的可及性；

三、新药研发具有长周期属性，并且随着竞品药物的不断上市，最佳治疗的标准是动态变化的，所以需要前瞻性地选择对照组。

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III期临床试验现状

肺癌是目前我国发病率最高的癌种，国家癌症中心最新发布的《2022全国癌症报告》统计数据显示，2016 年中国新发肺癌病例约为82.8万例，占恶性肿瘤发病数的20.4%；2016年中国肺癌死亡人数约为65.7万例，整体占比为27.2%，其中非小细胞肺癌患者占据肺癌患者的85%。

EGFR突变非小细胞肺癌领域概率最大的突变类型，自从吉非替尼上市后即开启EGFR-TKI的全球研发热潮，目前国内上市药物达到8个，其中敏感突变一线治疗适应症均已上市。

从上市临床依据角度分析，只有吉非替尼和厄洛替尼为与化疗进行对照，其余药物均通过与吉非替尼或厄洛替尼进行头对头临床实验证明其临床获益。

埃克替尼在2011年就已经上市，阿法替尼和奥希替尼也于2017年在国内上市，并且均通过谈判纳入医保。

综上所述吉非替尼与厄洛替尼已经不满足“最佳治疗”的定义范围，而埃克替尼、阿法替尼与奥希替尼等药物由于临床获益占据优势且满足患者的用药可及性，已经可作为后续药物研发的“最佳治疗”对照药品。

药渡数据库统计显示，目前针对于EGFR敏感突变一线治疗的在研药物中，有9个品种开展了III期临床，其中最早开展III期临床的时间为2019年3月7日，这时埃克替尼、阿法替尼与奥希替尼已经在国内上市，并且埃克替尼与阿法替尼已经通过谈判纳入医保。

但是9个品种中依然有6个使用吉非替尼作为对照药品，占比高达67%，没有达到以临床价值为导向、以患者为中心的研发要求。

表2 国内在研EGFR-TKI一线治疗III期临床信息统计

数据来源：药渡数据

除EGFR突变之外，非小细胞肺癌的另一个“钻石突变”即ALK融合也是中国研发热度较高的领域之一，目前国内用于一线治疗的上市药物中阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼均为与克唑替尼对比证明其临床获益。

由于阿来替尼2018年就已经上市一线治疗适应症，并于2019年通过谈判纳入医保，故从2019年开始ALK一线治疗的最佳对照药物已经由克唑替尼变为阿来替尼。

表3 国内上市ALK-TKI一线治疗信息统计

数据来源：药渡数据

但是目前国内用于ALK融合一线治疗的抑制剂中，开展了III期临床的5个品种，均为克唑替尼对照，即使是2021年底开展III期临床的XZP-3621，依然在使用克唑替尼作为对照药，无法满足以患者为中心的研发要求。

表4 国内在研ALK-TKI一线治疗III期临床信息统

数据来源：药渡数据

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结语

随着近些年医药创新环境不断改善，以及港交所18A政策与科创板开板为创新药领域资本市场带来的投融资热潮，我国医药创新在国产替代这一初级阶段得到了快速发展。

但是经过近几年的发展，国产有效替代这一历史使命已经基本完成，我国的临床实践逐步与国际接轨，面对资本过度催化引发的同质化研发现象，审评的细化与标准的提高也就在所难免。

国内创新药行业的整体逻辑已经发生变化，对于药企来说“弯腰就能捡金子”的时代已经过去了，对于投资机构来说国内创新药“低风险”的时代同样过去了，以临床价值为导向、以患者为中心将成为创新研发的主流。